1961年，奔驰推出了底盘编号为W110的第二代E级轿车，新车最大的变化就是采用了鱼鳍状的车尾设计。之所以采用这样的造型，是因为当时E级轿车的制造借鉴了凯迪拉克的部分车型设计造型。

与第一代的E级车型相比，第二代车型的性能有了全面的提升。6缸发动机首次运用在奔驰E级上，另外更加宽大的轮胎和重新设计的悬挂系统都让新车乘坐起来更加的舒适。在第二代E级轿车的内部，奔驰也延续了宽敞舒适的特点，仪表盘则采用了类似于温度计样式的设计，这个消费者带来不小的视觉乐趣。

动力方面，除了80马力的1.9L汽油发动机外，奔驰还为E级轿车提供了2.0L的柴油发动机。1965年奔驰推出了第一款装备6缸发动机的E级轿车，2.3L的排量和105马力的动力让该车成为第二代E级轿车的旗舰。

同第一代车型一样，第二代E级轿车同样受到市场的认可，其产量占到奔驰轿车总产量的一半以上。到1968年，奔驰累计生产了62万辆的第二代E级车型。